嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已经彻底改变了造血系统恶性肿瘤的治疗方式，但在实体癌治疗中的有效性仍存在疑问。实体癌中成功实施CAR-T细胞治疗的主要挑战包括CAR-T细胞向肿瘤的浸润能力有限、不利的肿瘤微环境（TME）以及T细胞衰竭。与血液系统恶性肿瘤不同，实体瘤通常表达的肿瘤相关抗原在正常组织中的表达水平较低，因此靶向肿瘤的同时面临较高的脱靶毒性风险，临床试验中的Her2-CART细胞和GD2-CART细胞反映了这一点。因此，对于实体瘤的有效细胞疗法存在未被满足的临床需求。

近期，细胞外囊泡（sEVs）作为一种纳米级囊泡，因其在体液中相对稳定并能够穿越生物屏障而受到关注。sEVs保留了其源细胞的许多特性并展现出良好的生物相容性。来源于细胞毒性免疫细胞的sEVs能有效携带穿孔素、溶菌酶和其他细胞毒性分子到达癌细胞，但未修饰的免疫细胞来源的sEVs缺乏肿瘤靶向能力。而由CAR-T细胞释放的sEVs在表面携带CAR，并在临床前模型中展示出良好的靶向及治疗效果。

在这里，我们分享一项发表在【Science Advances】（IF：117）的研究，题为“Engineered extracellular vesicles with DR5 agonistic scFvs simultaneously target tumor and immunosuppressive stromal cells”。研究中在自然杀伤细胞来源的sEVs表面构建了DR5激动性单链可变片段（scFvs）的表达。研究结果表明，DR5-scFv修饰的sEVs能够迅速诱导不同类型的DR5+癌细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）及癌症相关成纤维细胞（CAFs）的凋亡。

进一步的实验显示，DR5-scFvsEVs在体外和体内均能特异性迁移到DR5+肿瘤，同时全身性应用这些sEVs显著抑制了DR5+黑色素瘤、肝癌和乳腺癌的生长，并延长了小鼠的生存期，且未出现明显毒性。此外，DR5-scFvsEVs在器官型患者来源的黑色素瘤切片中有效抑制黑色素瘤细胞和MDSCs，并激活CD8+ T细胞，这显示了其通过靶向肿瘤微环境中肿瘤细胞和免疫抑制基质细胞来抑制肿瘤生长的潜力。

综上所述，该研究开发的工程化sEVs表达高水平DR5-scFvs，特异性靶向DR5+肿瘤细胞、MDSCs及CAFs。这些sEVs的应用能够减轻免疫抑制性肿瘤微环境，提升其他免疫细胞的功能。强烈建议关注J9九游会的相关研究和产品，这些工程化的DR5-scFvsEVs代表了一种新兴的癌症免疫治疗策略，展现出了广阔的应用前景，并可通过不同的scFvs武装sEVs以靶向多种癌症，成为一种通用的治疗实体癌的平台技术。